Evidenz der Komplementärmedizin am Beispiel Integrative Onkologie

Evidenz der Komplementärmedizin am Beispiel Integrative Onkologie

Coverstory
Ausgabe
2023/24
DOI:
https://doi.org/10.4414/saez.2023.21921
Schweiz Ärzteztg. 2023;104(24):32-34

Affiliations
PD Dr. med., Facharzt für Allgemeine Innere Medizin und Facharzt für Medizinische Onkologie, idS Palliativmedizin, FAW del. Psychotherapie, FAW anthroposophisch erweiterte Medizin, FAW Homöopathie, Senior Research Consultant Zentrum Integrative Medizin, Kantonsspital St.Gallen; Cancer Fatigue Clinic (Standorte Onkologie Schaffhausen, Onkologie Münsterlingen, Zentrum Radiotherapie Rüti)

Publiziert am 14.06.2023

Evidenzbasierte Medizin Am Beispiel der Integrativen Onkologie ist aufzeigbar, wie sich die Komplementär- und Integrativmedizin sowie die konventionelle Medizin bereichernd vereinen lassen und wie die evidenzbasierte Medizin für eine integre, ergebnisoffene und transparente Beurteilung der Evidenz im klinischen Alltag angewandt werden sollte.
Für viele krankheitsbetroffene Menschen ist eine patientenzentrierte Medizin, die bio-psycho-soziale und oft auch existenziell-spirituelle Aspekte miteinbezieht, wichtig. Dieses Bedürfnis [1] – neben den Wünschen, sich mit «natürlichen» Methoden behandeln zu lassen sowie selber «etwas zu tun» [2,3] – kann ein Grund sein, weshalb Patientinnen und Patienten Methoden der Komplementär- und Integrativmedizin (sogenannt «CIM») anwenden [4,5].
Das Bewusstsein für patientenzentrierte Medizin nimmt bei verschiedenen Fachgesellschaften zu [6–8]. In der Onkologie [9], als Beispiel eines Fachgebiets, in dem Betroffene häufig existenzieller Belastung [10] ausgesetzt sind, gewinnen kompetente Kommunikation [11] oder eine Würde-basierte Behandlung [12] sowie Entscheidungsprozesse [13] an Bedeutung. Auch der Einfluss von Aspekten des «Natürlichen» und «Selbermachen» wie körperliche Aktivität [14] und gesunde Ernährung [15] oder (emotionale) Selbstfürsorge [16–18] findet immer mehr Beachtung. Ebenso wird das sogenannte «mechanistische» Krankheitsverständnis, mit erfolgreicher Entwicklung (vieler) neuer Medikamente [19] auf der Basis der molekularen Präzisionsmedizin [20], erweitert [21] durch – als Beispiele – den Einfluss von rhythmischen Prozessen [22,23] des Mikrobioms [24] oder von Fastenimpulsen [25]. Einige dieser Themen werden und wurden traditionellerweise in Methoden der CIM unter Nutzung von Erfahrungswissen entwickelt, angewandt als vernetztes Teilstück eines vielschichtigen Medizinsystems, und teilweise erforscht mit für die Forschungsfrage adäquater Methodik, typischerweise mit «Gesamtsystem»-Studien [26]. Beispiele für diese Themen aus der CIM sind die Bedeutung des Rhythmus in der anthroposophischen Medizin seit deren Begründung um 1920 als wichtiger Aspekt der Salutogenese und von therapeutischen Massnahmen [27] (Rhythmische Massage [28], Heileurythmie [29,30]) sowie knapp 100 Jahre später die Entdeckung der molekularen Uhr (Nobelpreis 2017 für zirkadiane Rhythmen [31]), einer intrazellulären kristallinen Struktur [32] mit zunehmender Bedeutung in der Onkologie [33,34]. Es handelt sich dabei um ein klinisch angewandtes Konzept der traditionellen CIM, das über Dekaden mit konventionellen Methoden nicht erklärbar war. Weitere Beispiele umfassen seit langem, in verschiedenen Systemen der CIM angewandte, bitterstoffhaltige Arzneipflanzen und deren kürzlich entdeckten Rezeptoren [35] mit möglicher Bedeutung in der Onkologie [36], oder epigenetische Phänomene [37,38] sowie die Rolle des Mikrobioms [39], beide neue sogenannte «Hallmarks of Cancer» [21].
Die sogenannte konventionelle Medizin kann somit durch Erforschung und klinische Integration von traditionellen Erkenntnissen, Methoden und Konzepten der CIM das eigene Verständnis von Krankheit und Behandlung erweitern. Gleichzeitig kann (und soll) die CIM mit bestmöglicher Forschungsmethodik das Verständnis der eigenen Konzepte und Behandlungen ergebnisoffen und transparent vertiefen. Beispiele dafür sind randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) der Musik- und Aromatherapie [40], Misteltherapie [41,42], Akupunktur [43] oder einer multimodalen Cancer-Fatigue-Intervention [44,45], wie auch Gesamtsystem-Evaluations-Studien [46]. Eine wichtige Grundlage für eine inspirierende wissenschaftliche Weiterentwicklung ist dabei das gegenseitige Evidenzverständnis.
Randomisiert-kontrollierte Studien gibt es zum Beispiel zum Thema Akupunktur.
© Katherine Hanlon / Unsplash

Evidenz und evidenzbasierte Medizin

Unter Evidenz (lateinisch evidentia: Einsichtigkeit) kann gemäss Duden die «unmittelbare und vollständige Einsichtigkeit, Deutlichkeit, oder Gewissheit» verstanden werden. Der Fokus liegt auf der «unmittelbaren kognitiven Nachvollziehbarkeit eines Zusammenhangs». Dabei ist der Erkenntnisprozess relevant, der sowohl (reduktionistisch-materielle) naturwissenschaftliche wie (immaterielle) geisteswissenschaftliche Konzepte enthalten und zur «konzeptuellen Integration» [47] entwickelt werden kann. Die evidenzbasierte Medizin (EBM) wurde in den 1980-er- und 1990-er-Jahren konzeptuell weiterentwickelt. 1996 formulierten David Sackett et al. EBM als «die Fähigkeit, die klinische Beurteilung und die bestmögliche Evidenz aus der klinischen Forschung, zusammen mit den Präferenzen und Werten des Patienten, zusammenzubringen bei der klinischen Entscheidungsfindung» [48]. Diese Punkte werden auch als die «3 Säulen der EBM» bezeichnet [49,50]. In der medizinischen Anwendung und Ausbildung werden von den fünf Schritten der EBM [51] (Übersetzung des klinischen Problems in eine Fragestellung; systematische Literaturrecherche; kritische Evidenzbewertung; Anwendung der gewonnenen Einsichten in Abwägung der konkreten klinischen Situation; selbstkritische Evaluation und gegebenenfalls Anpassung der bisherigen Vorgehensweise) vor allem das «Fragen», die «Beschaffung», und die «Bewertung» umgesetzt, weniger die konkrete «klinische Anwendung» und die «Beurteilung des Effekts» [52]. Auch werden Fertigkeiten des Shared Decision Making, die für die Kommunikation mit Patientinnen und Patienten zur Erfassung der Patientenpräferenz wichtig wären, wenig zusammen mit EBM ausgebildet [53].

EBM in der Integrativen Onkologie

Es stellt sich die Frage: Wie kann und soll die EBM angewandt werden in der Integrativen Onkologie (IO: Onkologie und CIM) für eine integre, ergebnisoffene und transparente Beurteilung der Evidenz im klinischen Alltag? Die Grundlage der klinischen Beurteilung (1. Säule EBM) sind eine solide klinische Aus- und Weiterbildung sowie eine kontinuierliche Fortbildung im Fachgebiet, in dem eine klinische Entscheidungsfindung getroffen werden soll. Damit verbunden ist die Frage, welche Fachpersonen in welche Entscheidungen involviert sein sollen. In der Onkologie werden zentrale Behandlungsentscheidungen in interdisziplinären, ärztlichen Tumorboards getroffen [54, 55]. Zunehmend werden auch professions- und disziplinübergreifende Care-Boards [56] entwickelt, sowie Onko-Reha-Boards [57] und interprofessionelle Rapporte in der Palliativmedizin (PM). Wünschenswert wäre der regelhafte, verantwortliche und transparente Einbezug von CIM-Fachpersonen in solchen Boards. Am Beispiel der Integrativen Onkologie und PM (IOP) können mögliche Entwicklungsschritte der gegenseitigen Integration von konventioneller Onkologie und CIM aufgezeigt werden. PM entsprach 1967 einem Bedürfnis [58], brauchte einen geschützten Rahmen (Hospize) um zu reifen [59], später eine Einigkeit in der Vielfalt mit Positionsartikeln [60], klinische Landmarkstudien [61], notabene erst später mit Aufarbeitung der Elemente der komplexen Intervention [62], eine systematische Aufarbeitung der Evidenz [63, 64] und schliesslich die systematische Erforschung des Gesamtkonzepts der IOP [65–72]. Für medizinische Onkologinnen und Onkologen ist ein Basiskurs in PM obligatorisch für die Weiterbildung und PM wird als Fremdjahr angerechnet [73]. International wurden IOP-Zentren entwickelt [74] und validiert [75], und doppelt-zertifizierte Fachärzte konzeptualisiert [76]. Umgekehrt besteht für PM, die immer noch mehrheitlich Krebspatientinnen und -patienten versorgt, keine Pflicht für eine onkologische Rotation [77]. Bezüglich CIM besteht ein – für Patientinnen und Patienten mit Bedürfnis nach CIM schwer unterscheidbar – breites Spektrum, das von doppelt-zertifizierten Fachärztinnen und Fachärzten (Onkologie FMH und Weiterbildung in einem CIM-Fachgebiet [78]) bis hin zu nicht-ärztlichen CIM-Anbietern reicht. Aus onkologischer Sicht und aufgrund von Patientenberichten sind Qualitätsunterschiede manifest, aber nicht systematisch erforscht.
Bezüglich bestmöglicher Evidenz (2. Säule EBM) muss erstens die Bedeutung der verfügbaren Evidenz respektive von Guidelines (GL) in der klinischen Praxis hinterfragt werden. Studien mit hohem Evidenzlevel (LI [79] und LII [80]) beinhalten selektierte Patientenpopulationen [81], daher handelt es sich meistens nicht um Patientinnen und Patienten mit den «gleichen» Diagnosen des klinischen Alltags (selection bias) [82]. Es nehmen zudem nur wenige Patientinnen und Patienten an Studien teil (Onkologie US: 5%), diese sind oft jünger und weniger krank [83]. Es werden daher zunehmend sogenannte Alltagsdaten (real-world Evidence) als ebenbürtig zu RCTs diskutiert [84]. Die Empfehlungen in den GLs basieren nur zu einem kleinen Teil auf diesen Studien (LI: Kardiologie 11% [85], Onkologie 6% [86], andere Fachgebiete tiefer). GLs enthalten daher oft eine starke Empfehlung mit gleichzeitig tiefer Evidenz (sogenannt diskordante Empfehlung), die angewandt wird bei konsensbasierten GLs (Beispiel Cancer Cachexia [87]), dann wird zu Recht eine überzeugende Erklärung (compelling rationale) gefordert [88]. Schliesslich besteht das Risiko der Veränderung der Ergebniskriterien und des Auswertungskonzepts (spin, reporting bias) [89, 90] sowie der fehlenden Publikation von negativen Studien (publication bias)[91] oder selektiertes Zitieren von positiven Studien (citation bias) [92], assoziiert mit Beeinflussung durch die Industrie [93, 94]. Zweitens muss für eine Forschungsfrage die bestmögliche Forschungsmethodik angewandt werden, auf der Basis der verfügbaren Evidenz [95], transparent über Fachgebiete hinaus [96] kollaborativ und ergebnissoffen, und mit nur minimaler Veränderung der Kerninhalte der medizinischen Massnahme durch die Studien-Prozeduren (zum Beispiel Kontaminationseffekte bei Randomisation [97, 98] , ungenügende Equipoise [99], Placebo-Effekte [100]). In PM werden zum Beispiel komplexe Interventionen [101] entwickelt oder am Lebensende Participant Observation [102] eingesetzt. In der CIM wird die «Whole Medical System»-Forschung [103, 104] weiterentwickelt inklusive für komplexe Arzneimittel [105]. Zudem wird die Kombination von natur- und geisteswissenschaftlicher Erkenntnis in der Forschung evaluiert [106] oder die Patientenpräferenz in RCTs berücksichtigt [44, 45].
Leider werden krebsbetroffene Patientinnen und Patienten mit bekannter «Zahlungsbereitschaft» (sogenannt willingness-to-pay) [107] oft konfrontiert mit medizinischen Angeboten, die a) Forschung generell ablehnen aufgrund von Kritik (siehe oben) an der konventionellen Forschung oder b) behaupten, der (ungeprüfte) Einsatz eines Spurenelements oder anderer konventionell-medizinischer Substanzen sei eine Methode der CIM oder c) «offensichtliche Wirksamkeit» propagieren ohne transparente Selbstreflexion.
Die Patientenpräferenz (3. Säule EBM) ist nie unabhängig von Ärztinnen und Ärzten sowie anderen Gesundheitsfachpersonen und abhängig von deren Kommunikations-Kompetenz [108]. Der formelle Einbezug der Patientenpräferenz in die klinischen Entscheidungen ist möglich [109], wird aber selten dokumentiert und Assessmentinstrumente dafür sind rar [110]. Gelegentlich wird von Vertretern der CIM argumentiert, dass die 3. Säule eine «eigenständige» Evidenzquelle sei, und damit die 1. und 2. Säule nicht notwendig seien als Rechtfertigung für eine ungenügend gewissenhafte und transparente Auseinandersetzung mit der besten verfügbaren Evidenz und der eigenen klinischen Kompetenz.

Konklusion

Die aktuelle Entwicklung zeigt Schritte in Richtung einer konzeptuellen, synergistischen Integration der konventionellen und komplementär-integrativen Medizin, im Sinne einer gemeinsamen Verständnisgrundlage einer patientenzentrierten, ergebnisoffenen und somit zukunftsgerichteten Medizin. Die IO (Onkologie gemeinsam mit CIM) erfordert wissenschaftliche EBM-Standards mit stringenten Kriterien für alle drei Säulen der EBM und konsensuelle, transparente und verantwortliche «Best Practice»- und «Choosing Wisely»-Anstrengungen für die klinische Anwendung.

Danksagung

Ich danke Dr. med. Marc Schläppi und Dr. med. Natalie Kalbermatten für die inspirierenden Anregungen und Kommentare.
flo.strasser[at]bluewin.ch
1 Paterson C, Toohey K, Bacon R, Kavanagh PS, Roberts C. What Are the Unmet Supportive Care Needs of People Affected by Cancer: An Umbrella Systematic Review. Semin Oncol Nurs 2022:151353.
2 Shneerson C, Taskila T, Holder R, Greenfield S, Tolosa I, Damery S, Gale N. Patterns of self-management practices undertaken by cancer survivors: variations in demographic factors. Eur J Cancer Care (Engl) 2015;24(5):683-94.
3 Boland L, Bennett K, Connolly D. Self-management interventions for cancer survivors: a systematic review. Support Care Cancer 2018;26(5):1585-1595.
4 Kemppainen LM, et al. Use of complementary and alternative medicine in Europe: Health-related and sociodemographic determinants. Scand J Public Health 2018;46(4):448-455.
5 Wode K, Henriksson R, Sharp L, Stoltenberg A, Hök Nordberg J. Cancer patients’ use of complementary and alternative medicine in Sweden: a cross-sectional study. BMC Complement Altern Med 2019;19(1):62.
6 Khatib R, Lee GA, Marques-Sule E, et al. Evaluating the extent of patient-centred care in a selection of ESC guidelines. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2020;6(1):55-61. doi: 10.1093/ehjqcco/qcz025.
7 Fritzen K, Stautner C, Schnell O. Patient-centred care in type 2 diabetes mellitus – Key aspects of PDM-ProValue are reflected in the 2018 ADA/EASD consensus report. Diabetes Res Clin Pract 2019;158:107897. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107897.
8 Brunelli A, Blackmon SH, Sentürk M, et al. Patient-centred care in thoracic surgery: a holistic approach – A review of the subjects of enhanced recovery after surgery, rehabilitation, pain management and patient-reported outcome measures in thoracic surgery. J Thorac Dis 2022;14(2):546-552. doi: 10.21037/jtd-21-1763.
9 Jordan K, Aapro M, Kaasa S, Ripamonti CI, Scotté F, Strasser F, Young A, Bruera E, Herrstedt J, Keefe D, Laird B, Walsh D, Douillard JY, Cervantes A. European Society for Medical Oncology (ESMO) position paper on supportive and palliative care. Ann Oncol 2018;29(1):36-43.
10 Vehling S, Kissane DW. Existential distress in cancer: Alleviating suffering from fundamental loss and change. Psychooncology 2018;27(11):2525-2530.
11 Harnischfeger N, Rath HM, Alt-Epping B, Brand H, Haller K, Letsch A, Rieder N, Thuss-Patience P, Bokemeyer C, Bergelt C, Oechsle K. Effects of a communication training for oncologists on early addressing palliative and end-of-life care in advanced cancer care (PALLI-COM): a randomized, controlled trial. ESMO Open 2022;7(6):100623.
12 Chochinov HM. Intensive Caring: Reminding Patients They Matter. J Clin Oncol 2023; Apr 19:JCO2300042.
13 Ribi K, Kalbermatten N, Eicher M, Strasser F. Towards a novel approach guiding the decision-making process for anticancer treatment in patients with advanced cancer: framework for systemic anticancer treatment with palliative intent. ESMO Open 2022;7(3):100496.
14 García-Chico C, López-Ortiz S, Peñín-Grandes S, Pinto-Fraga J, Valenzuela PL, Emanuele E, Ceci C, Graziani G, Fiuza-Luces C, Lista S, Lucia A, Santos-Lozano A. Physical Exercise and the Hallmarks of Breast Cancer: A Narrative Review. Cancers (Basel) 2023;15(1):324.
15 Cheng E, Ou FS, Ma C, Spiegelman D, Zhang S, Zhou X, Bainter TM, Saltz LB, Niedzwiecki D, Mayer RJ, Whittom R, Hantel A, Benson A, Atienza D, Messino M, Kindler H, Giovannucci EL, Van Blarigan EL, Brown JC, Ng K, Gross CP, Meyerhardt JA, Fuchs CS. Diet- and Lifestyle-Based Prediction Models to Estimate Cancer Recurrence and Death in Patients With Stage III Colon Cancer (CALGB 89803/Alliance). J Clin Oncol 2022;40(7):740-751.
16 McCusker J, Jones JM, Li M, Faria R, Yaffe MJ, Lambert SD, Ciampi A, Belzile E, de Raad M. CanDirect: Effectiveness of a Telephone-Supported Depression Self-Care Intervention for Cancer Survivors. J Clin Oncol 2021;39(10):1150-1161.
17 Fann JR, Hong F, Halpenny B, Blonquist TM, Berry DL. Psychosocial outcomes of an electronic self-report assessment and self-care intervention for patients with cancer: a randomized controlled trial. Psychooncology 2017;26(11):1866-1871.
18 Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, Charland-Verville V, Jerusalem G, Willems S, Bragard I. Effects of an intervention combining self-care and self-hypnosis on fatigue and associated symptoms in post-treatment cancer patients: A randomized-controlled trial. Psychooncology.2020;29(7):1165-1173.
19 Otálora-Otálora BA, López-Kleine L, Rojas A. Lung Cancer Gene Regulatory Network of Transcription Factors Related to the Hallmarks of Cancer. Curr Issues Mol Biol 2023;45(1):434-464.
20 Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med 2015;372(9):793-5.
21 Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov 2022;12(1):31-46.
22 Qian DC, Kleber T, Brammer B, Xu KM, Switchenko JM, Janopaul-Naylor JR, Zhong J, Yushak ML, Harvey RD, Paulos CM, Lawson DH, Khan MK, Kudchadkar RR, Buchwald ZS. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study. Lancet Oncol 2021;22(12):1777-1786.
23 Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature 2023;614(7946):136-143.
24 Griffin ME, Espinosa J, Becker JL, Luo JD, Carroll TS, Jha JK, Fanger GR, Hang HC. Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy. Science 2021;373(6558):1040-1046.
25 Sbierski-Kind J, Grenkowitz S, Schlickeiser S, Sandforth A, Friedrich M, Kunkel D, Glauben R, Brachs S, Mai K, Thürmer A, Radonić A, Drechsel O, Turnbaugh PJ, Bisanz JE, Volk HD, Spranger J, von Schwartzenberg RJ. Effects of caloric restriction on the gut microbiome are linked with immune senescence. Microbiome 2022;10(1):57.
26 Kienle GS, Glockmann A, Grugel R, Hamre HJ, Kiene H. Klinische Forschung zur Anthroposophischen Medizin – update eines «Health Technology Assessment»-Berichts und status quo [Clinical research on anthroposophic medicine:update of a health technology assessment report and status quo]. Forsch Komplementmed 2011;18(5):269-82.
27 Ulrich Meyer. «Studieren Sie den Rhythmus. Rhythmus trägt Leben.» – Das Gespräch Steiner/Hauschka im Kontext der Arnheimer Vorträge 1924. Der Merkurstab 2008;61(3):263-269.
28 Vagedes J, Fazeli A, Boening A, Helmert E, Berger B, Martin D. Efficacy of rhythmical massage in comparison to heart rate variability biofeedback in patients with dysmenorrhea-A randomized, controlled trial. Complement Ther Med 2019;42:438-444.
29 Edelhäuser F, Minnerop A, Trapp B, Büssing A, Cysarz D. Eurythmy therapy increases specific oscillations of heart rate variability. BMC Complement Altern Med 2015;15:167.
30 Meier-Girard D, Ribi K, Gerstenberg G, Ruhstaller T, Wolf U. Eurythmy therapy versus slow movement fitness in the treatment of fatigue in metastatic breast cancer patients: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2020;21(1):612.
32 Huang N, Chelliah Y, Shan Y, Taylor CA, Yoo SH, Partch C, Green CB, Zhang H, Takahashi JS. Crystal structure of the heterodimeric CLOCK:BMAL1 transcriptional activator complex. Science 2012;337(6091):189-94.
33 Muraro E, Vinante L, Fratta E, Bearz A, Höfler D, Steffan A, Baboci L. Metronomic Chemotherapy: Anti-Tumor Pathways and Combination with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers (Basel) 2023;15(9):2471.
34 Verlande A, Masri S. Circadian Clocks and Cancer: Timekeeping Governs Cellular Metabolism. Trends Endocrinol Metab 2019;30(7):445-458.
35 Conaway S Jr, Nayak AP, Deshpande DA. Therapeutic potential and challenges of bitter taste receptors on lung cells. Curr Opin Pharmacol 2020;51:43-49.
36 Carey RM, Kim T, Cohen NA, Lee RJ, Nead KT. Impact of sweet, umami, and bitter taste receptor (TAS1R and TAS2R) genomic and expression alterations in solid tumors on survival. Sci Rep 2022;12(1):8937.
37 Kanherkar RR, Stair SE, Bhatia-Dey N, Mills PJ, Chopra D, Csoka AB. Epigenetic Mechanisms of Integrative Medicine. Evid Based Complement Alternat Med 2017;2017:4365429.
38 McEwen BS. Integrative medicine: Breaking down silos of knowledge and practice an epigenetic approach. Metabolism 2017;69S:S21-S29.
39 Sbierski-Kind J, Grenkowitz S, Schlickeiser S, Sandforth A, Friedrich M, Kunkel D, Glauben R, Brachs S, Mai K, Thürmer A, Radonić A, Drechsel O, Turnbaugh PJ, Bisanz JE, Volk HD, Spranger J, von Schwartzenberg RJ. Effects of caloric restriction on the gut microbiome are linked with immune senescence. Microbiome 2022;10(1):57.
40 Deng C, Xie Y, Liu Y, Li Y, Xiao Y. Aromatherapy Plus Music Therapy Improve Pain Intensity and Anxiety Scores in Patients With Breast Cancer During Perioperative Periods: A Randomized Controlled Trial. Clin Breast Cancer 2022;22(2):115-120.
41 Wode K, Hök Nordberg J, Kienle GS, Elander NO, Bernhardson BM, Sunde B, Sharp L, Henriksson R, Fransson P. Efficacy of mistletoe extract as a complement to standard treatment in advanced pancreatic cancer: study protocol for a multicentre, parallel group, double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial (MISTRAL). Trials 2020;21(1):783.
42 Paller CJ, Wang L, Fu W, Kumar R, Durham JN, Azad NS, Laheru DA, Browner I, Kachhap SK, Boyapati K, Odeny T, Armstrong DK, Meyer CF, Gaillard S, Brahmer JR, Page I, Wang H, Diaz LA Jr. Phase I Trial of Intravenous Mistletoe Extract in Advanced Cancer. Cancer Res Commun 2023;3(2):338-346.
43 Huber C, Zhang L, Schlaeppi M, Müller T, Roll S, Voiss P, Barth J, Driessen C, Witt CM. Acupuncture in chemotherapy-induced dysgeusia (AcuDysg): study protocol of a randomised controlled trial. BMJ Open 2023;13(3):e06613.
44 Kröz M, Quittel F, Reif M, Zerm R, Pranga D, Bartsch C, Brinkhaus B, Büssing A, Gutenbrunner C; CRF study group. Four-year follow-up on fatigue and sleep quality of a three-armed partly randomized controlled study in breast cancer survivors with cancer-related fatigue. Sci Rep 2023;13(1):2705.
45 Kröz M, Reif M, Glinz A, Berger B, Nikolaou A, Zerm R, Brinkhaus B, Girke M, Büssing A, Gutenbrunner C; CRF-2 study group. Impact of a combined multimodal-aerobic and multimodal intervention compared to standard aerobic treatment in breast cancer survivors with chronic cancer-related fatigue - results of a three-armed pragmatic trial in a comprehensive cohort design. BMC Cancer 2017;17(1):166. doi: 10.1186/s12885-017-3142-7.
46 Hamre HJ, Kiene H, Ziegler R, et al. Overview of the Publications From the Anthroposophic Medicine Outcomes Study (AMOS): A Whole System Evaluation Study. Glob Adv Health Med 2014;3(1):54-70. doi: 10.7453/gahmj.2013.010.
47 Heusser P. Anthroposophie und Wissenschaft. Eine Einführung. Verlag am Goetheanum, 2016. ISBN 978-3-7235-1568-6.
48 Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996;312(7023):71-2. doi: 10.1136/bmj.312.7023.71.
51 Straus SE, Glasziou P, Richardson WS, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. Elsevier, 5. Edition, 2018.
52 Kumaravel B, Hearn JH, Jahangiri L, Pollard R, Stocker CJ, Nunan D. A systematic review and taxonomy of tools for evaluating evidence-based medicine teaching in medical education. Syst Rev 2020;9(1):91. doi: 10.1186/s13643-020-01311-y.
53 Simons M, Rapport F, Zurynski Y, et al. Links between evidence-based medicine and shared decision-making in courses for doctors in training: a scoping review. BMJ Open 2022;12(4):e057335. doi: 10.1136/bmjopen-2021-057335.
54 Specchia ML, Frisicale EM, Carini E, Di Pilla A, Cappa D, Barbara A, Ricciardi W, Damiani G. The impact of tumor board on cancer care: evidence from an umbrella review. BMC Health Serv Res 2020;20(1):73.
58 Saunders C. The treatment of intractable pain in terminal cancer. Proc R Soc Med 1963;56(3):195-7.
59 Cicely Sauders Nursing Mirror 1964; 14 February: pp vii-x.
60 Ferris FD, Bruera E, Cherny N, Cummings C, Currow D, Dudgeon D, Janjan N, Strasser F, von Gunten CF, Von Roenn JH. Palliative cancer care a decade later: accomplishments, the need, next steps -- from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2009;27(18):3052-8.
61 Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA, Dahlin CM, Blinderman CD, Jacobsen J, Pirl WF, Billings JA, Lynch TJ. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(8):733-42.
62 Hoerger M, Greer JA, Jackson VA, Park ER, Pirl WF, El-Jawahri A, Gallagher ER, Hagan T, Jacobsen J, Perry LM, Temel JS. Defining the Elements of Early Palliative Care That Are Associated With Patient-Reported Outcomes and the Delivery of End-of-Life Care. J Clin Oncol 2018;36(11):1096-1102.
63 Kavalieratos D, Corbelli J, Zhang D, Dionne-Odom JN, Ernecoff NC, Hanmer J, Hoydich ZP, Ikejiani DZ, Klein-Fedyshin M, Zimmermann C, Morton SC, Arnold RM, Heller L, Schenker Y. Association Between Palliative Care and Patient and Caregiver Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016;316(20):2104-2114.
64 Haun MW, Estel S, Rücker G, Friederich HC, Villalobos M, Thomas M, Hartmann M. Early palliative care for adults with advanced cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;6(6):CD011129.
65 Hui D, Kim YJ, Park JC, Zhang Y, Strasser F, Cherny N, Kaasa S, Davis MP, Bruera E. Integration of oncology and palliative care: a systematic review. Oncologist 2015;20(1):77-83.
66 Hui D, Bansal S, Strasser F, Morita T, Caraceni A, Davis M, Cherny N, Kaasa S, Currow D, Abernethy A, Nekolaichuk C, Bruera E. Indicators of integration of oncology and palliative care programs: an international consensus. Ann Oncol 2015;26(9):1953-1959.
67 Davis MP, Strasser F, Cherny N. How well is palliative care integrated into cancer care? A MASCC, ESMO, and EAPC Project. Support Care Cancer 2015;23(9):2677-85.
68 Hui D, Meng YC, Bruera S, Geng Y, Hutchins R, Mori M, Strasser F, Bruera E. Referral Criteria for Outpatient Palliative Cancer Care: A Systematic Review. Oncologist 2016;21(7):895-901.
69 Hui D, Mori M, Watanabe SM, Caraceni A, Strasser F, Saarto T, Cherny N, Glare P, Kaasa S, Bruera E. Referral criteria for outpatient specialty palliative cancer care: an international consensus. Lancet Oncol 2016;17(12):e552-e559.
70 Hui D, Mori M, Meng YC, Watanabe SM, Caraceni A, Strasser F, Saarto T, Cherny N, Glare P, Kaasa S, Bruera E. Automatic referral to standardize palliative care access: an international Delphi survey. Support Care Cancer 2018;26(1):175-180.
71 Hui D, Cherny NI, Wu J, Liu D, Latino NJ, Strasser F. Indicators of integration at ESMO Designated Centres of Integrated Oncology and Palliative Care. ESMO Open 2018;3(5):e000372.
72 Blum D, Seiler A, Schmidt E, Pavic M, Strasser F. Patterns of integrating palliative care into standard oncology in an early ESMO designated center: a 10-year experience. ESMO Open 2021;6(3):100147.
75 Hui D, Cherny NI, Wu J, Liu D, Latino NJ, Strasser F. Indicators of integration at ESMO Designated Centres of Integrated Oncology and Palliative Care. ESMO Open 2018;3(5):e000372.
76 Hui D, Cherny N, Latino N, Strasser F. The ‘critical mass’ survey of palliative care programme at ESMO designated centres of integrated oncology and palliative care. Ann Oncol 2017;28(9):2057-2066.
79 Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well- conducted randomised trials without heterogeneity (https://www.esmo.org/guidelines/esmo-guidelines-methodology).
80 Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity (https://www.esmo.org/guidelines/esmo-guidelines-methodology).
81 Kent DM, Steyerberg E, van Klaveren D. Personalized evidence based medicine: predictive approaches to heterogeneous treatment effects. BMJ. 2018 Dec 10;363:k4245.
82 McGettigan P, Ferner R. We need reliable evidence to guide treatment choices for the many, not the few. BMJ 2022;377:o1465. doi: 10.1136/bmj.o1465.
83 Concato J, Corrigan-Curay J. Real-World Evidence – Where Are We Now? N Engl J Med 2022;386(18):1680-1682. doi: 10.1056/NEJMp2200089.
84 Gajra A, Zettler ME, Feinberg BA. Randomization versus Real-World Evidence. N Engl J Med 2020;383(4):e21. doi: 10.1056/NEJMc2020020.
85 Tricoci P, Allen JM, Kramer JM, et al. Scientific evidence underlying the ACC/AHA clinical practice guidelines. JAMA 2009;301(8):831-41. doi: 10.1001/jama.2009.205.
86 Poonacha TK, Go RS. Level of scientific evidence underlying recommendations arising from the National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2011;29(2):186-91. doi: 10.1200/JCO.2010.31.6414.
87 Arends J, Strasser F, Gonella S, et al; ESMO Guidelines Committee. Cancer cachexia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Open 2021;6(3):100092. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100092.
88 Yao L, Guyatt GH, Djulbegovic B. Can we trust strong recommendations based on low quality evidence? BMJ 2021;375:n2833. doi: 10.1136/bmj.n2833.
89 Boutron I, Dutton S, Ravaud P, Altman DG. Reporting and interpretation of randomized controlled trials with statistically nonsignificant results for primary outcomes. JAMA 2010;303(20):2058-64.
90 Jones CW, Keil LG, Holland WC, Caughey MC, Platts-Mills TF. Comparison of registered and published outcomes in randomized controlled trials: a systematic review. BMC Med 2015;13:282.
91 Riveros C, Dechartres A, Perrodeau E, Haneef R, Boutron I, Ravaud P. Timing and completeness of trial results posted at ClinicalTrials.gov and published in journals. PLoS Med 2013;10(12):e1001566.
92 Duyx B, Urlings MJE, Swaen GMH, Bouter LM, Zeegers MP. Scientific citations favor positive results: a systematic review and meta-analysis. J Clin Epidemiol 2017;88:92-101.
93 Jureidini J, McHenry LB. The illusion of evidence based medicine. BMJ 2022;376:o702. doi: 10.1136/bmj.o702.
94 Ioannidis JP. Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett. J Clin Epidemiol 2016;73:82-6. doi: 10.1016/j.jclinepi.2016.02.012.
95 Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, Shamseer L, Tetzlaff JM, Akl EA, Brennan SE, Chou R, Glanville J, Grimshaw JM, Hróbjartsson A, Lalu MM, Li T, Loder EW, Mayo-Wilson E, McDonald S, McGuinness LA, Stewart LA, Thomas J, Tricco AC, Welch VA, Whiting P, Moher D. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71.
96 Deml MJ, Dietrich LG, Wingeier B, Etter G, Gallmann C, Berger C, Suggs LS, Huber BM, Tarr PE. Collaborating with Complementary and Alternative Medicine (CAM) Providers When Writing HPV Vaccine Review Articles. J Clin Med 2020;9(2):592.
97 Pence BW, Gaynes BN, Thielman NM, Heine A, Mugavero MJ, Turner EL, Quinlivan EB. Balancing Contamination and Referral Bias in a Randomized Clinical Trial: An Application of Pseudo-Cluster Randomization. Am J Epidemiol 2015;182(12):1039-46.
98 Sussman JB, Hayward RA. An IV for the RCT: using instrumental variables to adjust for treatment contamination in randomised controlled trials. BMJ 2010;340:c2073.
99 Rooshenas L, Elliott D, Wade J, Jepson M, Paramasivan S, Strong S, Wilson C, Beard D, Blazeby JM, Birtle A, Halliday A, Rogers CA, Stein R, Donovan JL; ACST-2 study group; By-Band-Sleeve study group; Chemorad study group; CSAW study group; Optima prelim study group; POUT study group. Conveying Equipoise during Recruitment for Clinical Trials: Qualitative Synthesis of Clinicians’ Practices across Six Randomised Controlled Trials. PLoS Med 2016;13(10):e1002147.
100 Kaptchuk TJ, Hemond CC, Miller FG. Placebos in chronic pain: evidence, theory, ethics, and use in clinical practice. BMJ 2020;370:m1668. doi: 10.1136/bmj.m1668.
101 Hjermstad MJ, Aass N, Andersen S, et al. PALLiON – PALLiative care Integrated in ONcology: study protocol for a Norwegian national cluster-randomized control trial with a complex intervention of early integration of palliative care. Trials 2020;21(1):303. doi: 10.1186/s13063-020-4224-4.
102 Renz M, Reichmuth O, Bueche D, Traichel B, Mao MS, Cerny T, Strasser F. Fear, Pain, Denial, and Spiritual Experiences in Dying Processes. Am J Hosp Palliat Care 2018;35(3):478-491.
103 Kienle GS, Ben-Arye E, Berger B, et al. Contributing to Global Health: Development of a Consensus-Based Whole Systems Research Strategy for Anthroposophic Medicine. Evid Based Complement Alternat Med 2019;2019:3706143. doi: 10.1155/2019/3706143.
104 Baars EW, Kiene H, Kienle GS, et al. An assessment of the scientific status of anthroposophic medicine, applying criteria from the philosophy of science. Complement Ther Med. 2018 Oct;40:145-150. doi: 10.1016/j.ctim.2018.04.010.
105 Baars EW, Kienle GS, Heusser P, Pedersen PA, van Wietmarschen HA, Kiene H, von Schoen-Angerer T, Hamre HJ. Anthroposophic Medicinal Products: A Literature Review of Features, Similarities and Differences to Conventional Medicinal Products, Scientific and Regulatory Assessment. Glob Adv Health Med 2022;11:21649561211073079.
106 Baars EW, Kiene H, Kienle GS, Heusser P, Hamre HJ. An assessment of the scientific status of anthroposophic medicine, applying criteria from the philosophy of science. Complement Ther Med 2018;40:145-150.
107 Steigenberger C, Flatscher-Thoeni M, Siebert U, Leiter AM. Determinants of willingness to pay for health services: a systematic review of contingent valuation studies. Eur J Health Econ 2022;23(9):1455-1482.
108 Tilburt J, Yost KJ, Lenz HJ, et al. A Multicenter Comparison of Complementary and Alternative Medicine (CAM) Discussions in Oncology Care: The Role of Time, Patient-Centeredness, and Practice Context. Oncologist 2019;24(11):e1180-e1189. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0093.
109 Bien DR, Danner M, Vennedey V, Civello D, Evers SM, Hiligsmann M. Patients’ Preferences for Outcome, Process and Cost Attributes in Cancer Treatment: A Systematic Review of Discrete Choice Experiments. Patient 2017;10(5):553-565.
110 Mangin D, Stephen G, Bismah V, Risdon C. Making patient values visible in healthcare: a systematic review of tools to assess patient treatment priorities and preferences in the context of multimorbidity. BMJ Open. 2016 Jun 10;6(6):e010903.