Schweizerische
Ärztezeitung

Aktueller Stand der CAR-T-Zelltherapie

Schwerpunkt
Dr. med. Ellen Heitlinger
Ausgabe
2023/26
DOI:
https://doi.org/10.4414/saez.2023.21894
Schweiz Ärzteztg. 2023;104(26):72-73

Publiziert am 28.06.2023

Personalisierte Immuntherapie Bei der CAR-T-Zelltherapie werden körpereigene T-Zellen so modifiziert, dass sie Tumorzellen erkennen und abtöten können. Die Therapie mit kurativem Potential kommt bereits bei bestimmten Lymphomen und Leukämien zum Einsatz und ist seit 01.01.2020 in der Schweiz eine Pflichtleistung [1].
Die CAR-T-Zelltherapie ermöglicht eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung. Hierzu werden patienteneigene T-Zellen mittels Leukapherese gewonnen und mit Hilfe eines viralen Vektors gentechnisch so modifiziert, dass sie sogenannte chimäre Antigen-Rezeptoren (CARs) exprimieren. Diese bestehen aus mehreren Domänen (Abb. 1) [2-4].
Abbildung 1: Aufbau (A) und Wirkmechanismus (B) von CAR-T-Zellen (nach [4]).
© H+O Zürich
Bindedomäne: Der extrazelluläre, antigenspezifische Teil erkennt ein bestimmtes Oberflächenprotein auf der Tumorzelle und bindet daran, ohne dass das Zielantigen vorher prozessiert und präsentiert werden muss, wie dies bei T-Zellrezeptoren der Fall ist.
Spacer/Hinge-Region: Diese Region ist flexibel und verbindet die Bindedomäne mit der Transmembrandomäne.
Transmembrandomäne: Diese Domäne verankert den Rezeptor in der Zellmembran und beeinflusst dessen Stabilität und die Signalweiterleitung.
Kostimulatorische Domäne: CAR-T-Zellen der 2. Generation besitzen eine kostimulatorische Domäne, z. B. CD28 oder 4-1BB. Diese stellen das Signal zur Verfügung, das für eine vollständige Aktivierung der T-Zellen notwendig ist.
Signalübertragungsdomäne: Diese Domäne ist für die Aktivierung der CAR-T-Zellen nach deren Bindung an das Antigen verantwortlich.
Die genetisch veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten reinfundiert und können dann gezielt an Tumorzellen binden, die ein passendes Antigen auf ihrer Oberfläche aufweisen, wie z. B. CD19 oder BCMA [2-4]. Danach lösen die kostimulatorische Domäne und die Signalübertragungsdomäne nachgeschaltete Signalkaskaden aus, die bei den CAR-T-Zellen zur Aktivierung und Proliferation sowie zur Freisetzung von Perforinen und Granzymen und zur Sekretion von inflammatorischen Zytokinen führen [2-4]. Diese Abfolge von Ereignissen hat letztlich die Lyse der Tumorzellen zur Folge (Abb. 1) [2-4].

Bereits zugelassene CAR-T-Zelltherapien in der Schweiz

Stand Mai 2023 sind in der Schweiz sechs Produkte für die CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung verschiedener Lymphome und Leukämien zugelassen (Tab. 1) [5].
Tabelle 1: In der Schweiz zugelassene CAR-T-Zelltherapien. Abkürzungen: ALL, akute lymphoblastische Leukämie; B-ALL, akute lymphatische B-Zell-Leukämie; BCMA „B-cell maturation antigen; DLBCL, diffus-grosszelliges B-Zell-Lymphom; FL, follikuläres Lymphom; HGBCL, High-Grade-B-Zell-Lymphom, MCL, Mantelzelllymphom; MM, multiples Myelom; PMBCL, primär mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom; r/r, rezidiviert/refraktär (nach [5]).
© H+O Zürich
Was die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der CAR-T-Zelltherapien betrifft, sind die Real-World-Daten mit den Daten der klinischen Zulassungsstudien vergleichbar, obwohl viele Patienten die Kriterien für eine Studienteilnahme nicht erfüllt hätten [23, 24]. Zudem lassen sich mit wachsender klinischer Erfahrung CAR-T-Zell-vermittelte Nebenwirkungen zunehmend gut kontrollieren [5]. Es gibt Hinweise darauf, dass eine möglichst frühe Herstellung von CAR-T-Zell-Produkten mit einer höheren Qualität einhergeht. Daher sollten sowohl die Gewinnung von T-Zellen als auch die CAR-T-Zell-Therapie selbst möglichst früh erfolgen [5].
Die CAR-T-Zelltherapie beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignen B-Zell-Lymphom (HGBL) ist mittlerweile in die zweite Therapielinie vorgerückt und wird auch in den Onkopedia-Leitlinien von 2022 ab der zweiten Linie empfohlen [25]. Beim Einsatz der CAR-T-Zelltherapie in früheren Linien wird eine noch bessere Wirksamkeit erwartet [5]. Zudem steht bei Patienten mit einem frühen Rezidiv ein Paradigmenwechsel bevor, bei dem die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) durch die CAR-T-Zelltherapie abgelöst wird [26]. Dies spiegelt sich bereits in den amerikanischen Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-Guidelines) wider. Hier wird für Patienten, die bis spätestens zwölf Monate nach der Erstlinien-Therapie ein Rezidiv entwickeln, die CAR-T-Zelltherapie und nicht mehr die ASCT als mögliche Option genannt [27]. Darüber hinaus kann in Zukunft mehr Patienten, vor allem auch älteren Menschen, die Chance zu einer Behandlung mit CAR-T-Zellen eröffnet werden.

Herausforderungen der CAR-T-Zelltherapie

Die CAR-T-Zelltherapie ist im klinischen Alltag mit einigen Herausforderungen verbunden. So kann diese Behandlung aufgrund ihrer Komplexität nur in speziell dafür qualifizierten Zentren durchgeführt werden [5]. Die Kapazitäten sind bisher zum Teil noch begrenzt. Durch eine bessere Vernetzung im Rahmen von zentrumsübergreifenden Besprechungen könnten mehr Patienten, die für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet sind, zu einem früheren Zeitpunkt identifiziert werden, was aktuell beim Multiplen Myelom sinnvolle Priorisierungen ermöglichen würde [5]. Eine frühzeitige und effiziente Patientenüberweisung ist ein entscheidender Schritt, um potentiellen Kandidaten Zugang zur CAR-T-Therapie zu ermöglichen [28].
Dr. med. Ellen Heitlinger
Gründerin und CEO der medizinischen Kommunikationsagentur H+O communications Ltd. mit Hauptsitz in Zürich und The Healthbook Company Ltd.
Dieser Beitrag wurde von Gilead Sciences Switzerland Sàrl zur Verfügung gestellt und zeigt die Sicht des Unternehmens. Schweizerische Ärztezeitung und Swiss Medical Forum übernimmt für den Inhalt keine Verantwortung.
1 H+ Die Spitäler der Schweiz. CAR-T-Zelltherapie. Verfügbar unter: https://www.hplus.ch/de/tarife/car-t-zelltherapie (abgerufen am 22.05.2023).
2 Maus MV, Levine BL. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Community Oncologist. Oncologist. May 2016;21(5):608-17.
3 Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA. Zelltherapie-Wissen – Herstellung und Wirkung von CAR-T-Zellen. Verfügbar unter: https://www.bms-onkologie.de/car-t-zelltherapie-wissen#637225b69dd2e(abgerufen am 22.05.2023).
4 Kompetenznetz Maligne Lymphome. CAR-T-Zell-Therapie. Verfügbar unter: https://lymphome.de/fileadmin/Media/service/mediathek/Methoden/WEB_CAR-T-ZELL_Methodenflyer_271020.pdf (abgerufen am 22.05.2023).
5 Steinhardt MJ, Reinhardt L, Luu M, Danhof S, Hudecek M. CAR-T-Zell-basierte Immuntherapien in der Hämatoonkologie. Die Onkologie. 2023;29(2):160-172.
6 Fachinformation YESCARTA® (Stand Dezember 2022); www.swissmedicinfo.ch (abgerufen am 22.05.2023).
7 Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. Dec 28 2017;377(26):2531-2544.
8 Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. Feb 17 2022;386(7):640-654.
9 Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2022 Jan 2022;23(1).
10 Fachinformation Kymriah® (Stand November 2022); www.swissmedicinfo.ch (abgerufen am 22.05.2023).
11 Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. Feb 1 2018;378(5):439-448.
12 Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. Jan 3 2019;380(1):45-56.
13 Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nature Medicine. 2022/02// 2022;28(2):325-332.
14 Fachinformation TECARTUS® (Stand Januar 2023); www.swissmedicinfo.ch (abgerufen am 22.05.2023).
15 Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. Apr 2 2020;382(14):1331-1342.
16 Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet. Aug 7 2021;398(10299):491-502.
17 Fachinformation Breyanzi® (Stand März 2022); www.swissmedicinfo.ch (abgerufen am 22.05.2023).
18 Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. Sep 19 2020;396(10254):839-852.
19 Fachinformation Abecma® (Stand August 2021); www.swissmedicinfo.ch (abgerufen am 22.05.2023).
20 Munshi NC, Anderson LD, Jr., Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. Feb 25 2021;384(8):705-716.
21 Swissmedic. Carvykti®, Infusionsdispersion (Ciltacabtagenum autoleucelum). Verfügbar unter: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines/carvykti-infusionsdispersion-ciltacabtagenum-autoleucelum.html (abgerufen am 22.05.2023).
22 Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet. Jul 24 2021;398(10297):314-324.
23 Bachy E, Le Gouill S, Di Blasi R, et al. A real-world comparison of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel CAR T cells in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. Oct 2022;28(10):2145-2154.
24 Hansen DK, Sidana S, Peres LC, et al. Idecabtagene Vicleucel for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Real-World Experience From the Myeloma CAR T Consortium. J Clin Oncol. Apr 10 2023;41(11):2087-2097.
25 Onkopedia-Leitlinien. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Stand Juli 2022). Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html (abgerufen am 22.05.2023).
26 Westin J, Sehn LH. CAR T cells as a second-line therapy for large B-cell lymphoma: a paradigm shift? Blood. 2022/05/05/ 2022;139(18):2737-2746.
27 National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) B-Cell Lymphomas (Version 2.2023 — February 8, 2023). Verfügbar unter: (abgerufen am 22.05.2023).
28 Kröger N, Gribben J, Chabannon C, et al., editors. The EBMT/EHA CAR-T Cell Handbook. Cham (CH): Springer; 2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK584154/ (abgerufen am 22.05.2023).

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